Neuron︱约翰霍普金斯大学邱照铸团队揭示星形胶质细胞调节可卡因成瘾新机制

来源︱RWD生命科学研究院

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

中脑边缘多巴胺系统是公认的与成瘾有关的脑区，成瘾性药物能够“劫持”中脑边缘多巴胺能系统，使得中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）到伏隔核（nucleus accumbens，NAc）的多巴胺能信号增强，释放过量的多巴胺[1-2]。已有的机制研究证实，成瘾性药物能够增强VTA多巴胺能神经元上兴奋性突触的传入，从而增加VTA多巴胺能神经元的兴奋性；并且成瘾性药物还会诱导VTA GABA能神经元被抑制，从而导致邻近多巴胺能神经元去抑制，进一步增强了该区域多巴胺能神经元的活性[3-6]。除了神经元，VTA中还包含大量的星形胶质细胞，星形胶质细胞在调节突触发生和突触传递等过程中发挥了重要作用，然而星形胶质细胞在调节药物成瘾中的作用尚不清楚。

2023年1月20日，美国约翰霍普金斯大学邱照铸团队在Neuron杂志上发表了题为“Ventral Tegmental Area Astrocytes Modulate Cocaine Reward by Tonically Releasing GABA”的研究论文。作者发现可卡因能够增加VTA中的星形胶质细胞Swell1通道依赖的GABA释放，导致该区域的GABA能神经元的强直性抑制（tonic inhibition）增加，活性降低。特异性减少对VTA GABA能神经元的强直性抑制可以调节可卡因诱导的VTA GABA能和多巴胺能神经元的活动变化以及成瘾相关行为。因此，该研究确定了一种涉及星形胶质细胞的可卡因奖赏新机制，同时揭示了通过靶向星形胶质细胞Swell1通道以减轻成瘾行为的潜在治疗策略。

GABA介导的强直性抑制是由GABA递质与突触外的GABA_ARs受体（通常包含α5或δ亚基）结合所产生的。由于强直性抑制具有持续性，因此它能够精密地调节神经元的兴奋性、神经环路功能和动物行为。星形胶质细胞来源的GABA被认为是强直性抑制产生的主要原因，然而星形胶质细胞释放强直性GABA的机制目前仍有争议。最近的研究表明，Swell1通道（也称为Lrrc8a，富含亮氨酸重复序列蛋白家族成员8a）在人源细胞系和胰腺β细胞的GABA释放中发挥了作用，提示Swell1通道可能介导了星形胶质细胞GABA的释放并促进了强直性抑制。然而，星形胶质细胞Swell1通道参与强直性GABA释放以及在药物滥用时控制VTA神经元活动的潜在作用尚未确定。

为了确定强直性抑制在药物成瘾中的作用，作者首先测量了生理条件下VTA GABA能和多巴胺能神经元的强直性GABA电流，结果表明VTA神经元的强直性抑制依赖于突触外的δ-GABA_ARs受体，并且作者进一步确定了Swell1是一种GABA可渗透通道，可以介导星形胶质细胞GABA的强直性释放，有助于VTA神经元的强直性抑制。随后作者研究了可卡因对VTA神经元强直性抑制的影响，反复的可卡因处理选择性的增强了VTA GABA能神经元（而非多巴胺能神经元）的强直GABA电流，从而降低了GABA能神经元的活性，并导致该区域多巴胺能神经元去抑制。并且作者发现这种可卡因诱导的VTA GABA能神经元的强直性抑制增加依赖于VTA星形胶质细胞的Swell1通道：反复的可卡因处理能够诱导星形胶质细胞Swell1通道释放强直性的GABA，增强对VTA GABA能神经元的强直性抑制，从而下调其活性，并导致VTA投射到NAc的多巴胺能神经元去抑制（图1）。

图1.星形胶质细胞Swell1通道有助于可卡因诱发的强直性GABA释放和神经元放电变化

（图源：Yang J, et al., Neuron, 2023）

随后，作者进一步探讨了swell1介导的强直性抑制与可卡因成瘾行为的相关性。选择性缺失VTA星形胶质细胞中的Swell1能够削弱可卡因诱导的动物运动敏化以及奖赏行为（条件位置偏爱），表明破坏VTA星形胶质细胞GABA的强直性释放减弱了可卡因的成瘾行为（图2）。为了进一步评估强直性抑制在可卡因诱导的成瘾相关行为中的作用，作者测试了直接去除对VTA GABA能神经元的强直性抑制是否会影响可卡因的作用。通过删除VTA GABA能神经元δ-GABA_ARs受体，作者观察到类似在VTA星形胶质细胞中删除Swell1所观察到的效果，即阻断了可卡因诱导的VTA GABA能神经元的放电变化，并减弱了可卡因诱导的动物运动敏化和奖赏行为（图2）。

图2. VTA星形胶质细胞Swell1通道缺失能够减弱可卡因成瘾行为

（图源：Yang J, et al., Neuron, 2023）

图3.星形胶质细胞Swell1介导的强直性GABA释放促进可卡因成瘾模式图

（图源：Yang J, et al., Neuron, 2023）

文章结论与讨论，启发与展望

综上，该研究证明了可卡因通过增强星形胶质细胞GABA的强直性释放来影响VTA神经元的放电，进一步扩展了我们对星形胶质细胞在药物成瘾中的作用的理解（图3）。具体来说，可卡因通过Swell1通道诱导VTA星形胶质细胞释放强直性的GABA。强直性GABA释放激活了VTA GABA能神经元上突触外的δ-GABA_ARs受体，从而下调其活性，并导致该区域多巴胺能神经元去抑制。重要的是，阻断这一通路可减弱可卡因的典型行为效应，而这些行为效应被认为是可卡因成瘾的潜在因素。因此，这项研究结果表明星形胶质细胞中的Swell1通道和VTA GABA神经元中的δ-GABA_ARs受体是治疗成瘾的潜在新靶点。

研究方法亮点：这项工作揭示了VTA星形胶质细胞调节可卡因成瘾新机制。研究用到了脑立体定位手术、电生理记录、行为学评估、免疫组化以及细胞分子检测等实验技术。瑞沃德深耕生命科学研究领域20年，一直致力于为客户提供可信赖的解决方案和服务。在该研究中，研究人员采用了瑞沃德公司生产的脑立体定位注射系统，为实验的顺利开展提供了支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.12.033

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1.Ungless, M.A., Whistler, J.L., Malenka, R.C., and Bonci, A. (2001). Singlecocaine exposure in vivo induces long-term potentiation in dopamine neurons. Nature 411, 583–587.

2.Saal, D., Dong, Y., Bonci, A., and Malenka, R.C. (2003). Drugs of abuseand stress trigger a common synaptic adaptation in dopamine neurons.Neuron 37, 577–582. .

3.Bocklisch, C., Pascoli, V., Wong, J.C., House, D.R., Yvon, C., de Roo, M.,Tan, K.R., and Luscher, C. (2013). Cocaine disinhibits dopamine neurons €by potentiation of GABA transmission in the ventral tegmental area.Science 341, 1521–1525.

4.Tan, K.R., Brown, M., Laboue` be, G., Yvon, C., Creton, C., Fritschy, J.M.,Rudolph, U., and Luscher, C. (2010). Neural bases for addictive properties €of benzodiazepines. Nature 463, 769–774.

5. Steffensen, S.C., Taylor, S.R., Horton, M.L., Barber, E.N., Lyle, L.T.,Stobbs, S.H., and Allison, D.W. (2008). Cocaine disinhibits dopamine neurons in the ventral tegmental area via use-dependent blockade of GABAneuron voltage-sensitive sodium channels. Eur. J. Neurosci. 28, 2028–2040. .

6.Morales, M., and Margolis, E.B. (2017). Ventral tegmental area: cellularheterogeneity, connectivity and behaviour. Nat. Rev. Neurosci. 18,73–85. 

本文完